Thurman és három fiútestvére, hindu istenségek után kapták a nevüket. Részben Indiában, részben Amerikában nőttek fel. Uma 15 évesen úgy döntött, színésznő lesz. Eleinte csak mosogatott és modellként kereste kenyerét New Yorkban, de 1987-ben megkapta első szerepét a Gyilkos féltékenység című filmben. Terry Gilliam mozijában, a Münchausen báró kalandjaiban Vénuszt alakította, majd Stephen Frears Veszedelmes viszonyok-jában 18 évesen olyan sztárokkal játszhatott együtt, mint John Malkovich vagy Glenn Close.
Igazán ismert a Ponyvaregényben lett. A drogos Mia Wallace megformálásáért a legjobb női mellékszereplőnek járó Oscar-díjra is jelölték.
Quentin Tarantino később a Kill Bill-filmek főszerepét is Thurmannek adta.