Eredeti neve Thomas Lanier Williams. Az érzékeny, magányos, befelé forduló fiatalember korán az írásba menekült, mely feltehetően „életpótlék” lett számára. Agresszív hajlamú utazóügynök apja az anyjához túlzottan kötődő beteges fiát “Miss Nancynek” csúfolta, és nem tudta elviselni, hogy a sportok helyett inkább az irodalommal foglalkozik. A kisfiú az édesanyján kívül a skizofréniában szenvedő Rose nővéréhez ragaszkodott a leginkább, későbbi drámáinak érzékeny, törékeny és védtelen nőalakjaihoz is ők szolgáltak mintaképül.
1938-ban szerzett diplomát az Iowai Egyetemen. Hogy előteremtse a tanulás költségeit volt hivatalnok, pincér, szerelőmunkás, újságíró is. 1940-ben Rockefeller-ösztöndíjat kapott, ekkoriban született Angyali ütközet című drámája, amelyet később Orpheusz alászáll címmel írt át. Élete folyamán többször kapott idegösszeomlást. Depressziói, hipochondriája és alkoholizmusa leküzdésére gyakran remélt segítséget pszichoanalitikus terápiáktól. 1947-ben kezdődött kapcsolata Frank Merlóval, aki titkára is volt. Marlo 1963-as halála után az amúgy is labilis idegrendszerű, súlyos depresszióban szenvedő író elmerült az alkohol és a különböző nyugtatók világában. Az életét nyomasztó feszültségek drámáiban kaptak teret.
Egy New York-i szállodai szobában halt meg 1983. február 25-én egy „baleset” következtében. Véletlenül lenyelte egy orvosságosüveg kupakját. Életében számos díjjal jutalmazták, többek között kétszer kapott Pulitzer díjat. Tiszteletet parancsoló életművet hagyott hátra: kiadott munkái közel negyven kötetben jelentek meg. Húsz egész estét betöltő drámát fejezett be, emellett regények, versek, novellák, szövegkönyvek, esszék és tanulmányok szerzője.