Szegény családban született a Virginia állambeli Newport Newsban. Szülei nem voltak házasok, és születése után még nagyjából két évig éltek együtt, utána elváltak útjaik. Ella az anyjával maradt, a szakítás után, de 15 évesen elvesztette őt. 1934-ben egy tehetségkutató versenyen táncolt volna, de az utolsó pillanatban visszalépett, és inkább énekelt, és nyert. Itt Chick Webb dzsesszdobos figyelt fel rá, aki éppen női hangot keresett zenekarába. Fitzgerald húszéves volt, amikor először énekelte az A-Tisket A-Tasket című szerzeményét. Ezzel vált igazán ismertté a neve, és 1938-ban a dal már listavezető volt.
Webb halála után vette át a zenekarvezetői szerepet, a formációból Ella and Her Famous Orchestra lett. Több mint 150 dalt vettek fel, aztán 1942-ben szólókarrierbe kezdett.
A negyvenes években fejlesztette ki értelmezhető szöveg nélküli, a ritmusra épülő, szinte teljesen improvizatív éneklési stílusát, a scat-et.
Az ötvenes-hatvanas években ért pályája csúcsára. George Gershwin, Irving Berlin, Cole Porter és Duke Ellington dalaiból válogatva készítette híres Songbook-sorozatát. Dzsessz, swing, bebop és musical is szerepelt a repertoárjában. Bejárta a világot, rangos fesztiválokon lépett fel mindenfelé, többször járt Magyarországon is.
A hetvenes években még előfordult, hogy naponta többször is fellépett. 1974-ben például két héten át koncertezett New Yorkban Frank Sinatrával és Count Basie-vel. 1979-ben a Kennedy Center kitüntetését azért kapta, mert életműve óriási hatással volt az amerikai kultúrára.
1991-ben adta utolsó koncertjét a New York-i Carnegie Hallban. Később cukorbetegsége a látását is rontotta, 1993-ban pedig mindkét lábát amputálni kellett.
1996. június 15-én halt meg Beverly Hillsben, a családja körében.
Ella Fitzgeraldnak több mint kétszáz albuma jelent meg hatvanéves pályafutása alatt.
Munkássága elismeréseként bekerült a Nesuhi Ertegun Dzsesszhírességek Csarnokába. Lemezeit, díjait, filmfelvételeit és személyes tárgyait az Amerikai Történelem Nemzeti Múzeuma őrzi.