1959-ben költöztek Wichitába, ahol Annette gyermekkorát töltötte. Majd ezt követően édesapja 1965-ben munkát kapott Kaliforniába. 1975-ben Patrick Henry High Schoolban tette le az érettségit, ahol dráma tagozatra járt. Színészi karrierjét nem tudta beindítani így pár évet töltött el luxushajókon szakácsként. Ezt követően jelentkezett a San Diego Mesa College-ba, de tanulmányait végül San Francisco State University-n fejezte be. 1988-ban debütált A nagy kiruccanás című filmben, ahol Dan Aykroyd és John Candy voltak a partnerei. Miloš Forman Valmontjában tűnt fel először jelentősebb szerepben, ahol Colin Firth-el játszhatott együtt. A Svindlerekben is kapott szerepet 1990-ben, amiben John Cusackkal és Anjelica Hustonnal dolgozhatott együtt. A filmben nyújtott alakításáért Oscar jelölést is kapott. Játszott Robert De Niróval a Feketelistán című filmben, és Harrison Forddal a Mike Nichols-féle Csak egy lövésben. 1999-ben főszerepet kapott Kevin Specey mellett az Amerikai szépségben, ami oly annyira sikeressé vált, hogy nem csak az Oscar jelölésig menetelt, de nyert is. 2005-ben Golden Globe-díjat nyert a Csodálatos Júlia, 2010-ben A gyerekek jól vannak című filmekért. Első férje J. Steven White volt, aki koreográfusként dolgozott. 1984-ben házasodtak össze, 1986-ban mentek szét, majd végül 1991-ben váltak el egymástól véglegesen. Második férje Warren Beatty, akivel 1992.március 12-én házasodott össze. Négy gyermekük van.